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天然和经过剥离的大鼠肠道在尤斯室中的活性和药物渗透性的比较
时间:2018-04-10 点击次数:807

【摘要】在药物研发中,安装在尤斯室中的大鼠肠道片段可用于肠道渗透性的评估。通常,浆膜层和肌层会事先去除,因为这些被认为是营养物质和氧气以及药物扩散的障碍。然而,去除浆膜层和肌层的步骤,即剥离,是一个技术挑战过程,并可能导致组织损伤和活性降低。本文,对安装在尤斯室中的剥离和未剥离的大鼠小肠片段的活性进行了监测,对两种组织制备方法对一套测试化合物的表观渗透性进行了测定。跨膜电压(PD)用于评估活性。本研究中,对于大鼠的空肠片段,天然的(未剥离)和剥离的在初始PD(组织的健康状态)和随时间推移的PD(整个实验过程的活性)上没有差别。整体上,对于研究中所用的化合物两种处理的组织在渗透性上也没有显著的差异。基于这样的结果,作者建议,在用尤斯室技术进行大鼠空肠渗透性研究中,剥离步骤可以去除。本文目的是研究对于大鼠肠道在尤斯室的渗透性实验中,实验前的肠道剥离程序是否可以取消。用电参数对活性和完整性进行了评估(viability and integrity)。用一套带有不同物理化学属性的测试化合物评估了剥离与否对渗透性的影响。

【讨论】在ussing chamber实验中,电参数通常被作为组织膜活性和完整性的标志。PD、R和SCC分别反映跨膜电压梯度、组织完整性和跨膜离子通量。PD0被预期反映制备过程中的剪切、处理,以及安装步骤对组织活性的任何影响,这一点对于剥离处理和天然未处理的两种组织片段没有明显不同。这表明,剥离程序没有对组织产生额外的、显著的压力,尽管对于剥离的组织存在PD0降低的趋势。然而,两个使用剥离组织的实验没有达到质量标准,而所有原生组织片段都被批准用于研究,这表明剥离过程可能对肠段有负面影响。

 

传统上,浆膜-肌层被认为降低了对组织的有效供氧和营养,却潜在地增加了细胞过程中形成的毒素的积累。本研究中,在150分钟的实验中,对于剥离的和未剥离的天然组织片段,在活性上(ΔPD%)没有差别。因此,浆膜肌层看起来没有限制氧气和营养的供给到对组织活性有明显影响的水平。这些活性结果与我们实验室早先进行的试点研究的结果是一致的。另外,测得的电参数的范围和变化和我们早先的报告是一致的,这进一步支持了从本次呈现结果所得到的结论。

 

有趣的是,对于所研究的物质,除双氯芬酸(diclofenac)外,浆膜肌层对渗透性的测定没有明显的影响。

 

研究结果表明,对于类药性分子肠道渗透性的早期的药物研究评价,使用天然大鼠组织与使用剥离的组织一样合适。

结论】

对于天然的(未剥离)和剥离的大鼠空肠片段,在初始PD(组织的健康状态)和随时间推移的PD(整个实验过程的活性)上没有差别。并且,两种组织制备方法在所用药物混合物的渗透性上,除双氯芬酸(diclofenac)外,看不出显著的差别。

 

因此,用ussing chamber技术做大鼠小肠组织的渗透性研究时,剥离程序可以去除。剥离步骤去除后,由于减少了组织制备的时间,zui小化了组织处理,从而减少了组织损伤的风险。这也增加了可用于实验的组织的数量,符合动物实验3-R原则中的reduction和refinement.

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